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MPS III (Síndrome de Sanfilippo)

Última actualización 14 de Octubre 2013

MPS III (Síndrome de Sanfilippo)

Definición

Es una enfermedad hereditaria rara, cuya causa es la ausencia o el mal funcionamiento de una de las enzimas de las células, que es necesaria para degradar y reciclar cadenas de azúcar llamadas mucopolisacáridos. El nombre moderno de los mucopolisacáridos es glicosaminoglicanos o GAGs
Debido a este fallo genético, el material que se debería degradar (heparán sulfato) se acumula en las células con consecuencias devastadoras para el organismo.
Las altas concentraciones de heparán sulfato en las células del sistema nervioso, incluyendo el cerebro, son la causa del déficit neurológico y del desarrollo que acompaña a este padecimiento y provoca una muerte prematura durante la adolescencia.
El síndrome pertenece a un grupo de enfermedades llamado mucopolisacaridosis (MPS) y específicamente se conoce como MPS III o Síndrome de Sanfilippo por el médico (Silvester Sanfilippo) que, en 1963, fue uno de los primeros que describió este padecimiento en E.U.

Incidencia

La incidencia de la MPS III (combinando los cuatro tipos), se estima en 1 en 70,000 nacimientos, siendo la tipo “A” la más común en el noreste de Europa, la tipo “B” en el sureste de Europa y los tipos “C” y “D” son raros en todo el mundo.

¿Qué son las mucopolisacaridosis (MPSs)?

Son un grupo de enfermedades metabólicas que se presentan en niños y en adultos y que son producidas por la ausencia o deficiencia en la producción de enzimas que son necesarias para degradar (o metabolizar) – a moléculas más simples- las moléculas de mucopolisacáridos o glicosaminoglicanos (GAGs).
Las MPS son clasificadas según la enzima que se encuentra deficiente, existen, por lo tanto, 11 tipos diferentes de MPS: MPS I, MPS II, MPS III-A, MPS III-B, MPS III-C, MPS III-D, MPS IV-A, MPS IV-B, MPS VI, MPS VII y MPS IX),
Los glicosaminoglicanos moléculas de azúcar que se utilizan para la formación de los huesos, cartílagos, pelo, tendones y muchos otros tejidos, son parte de la estructura del cuerpo y también le dan algunas características especiales que lo hacen funcionar.
Existe un ciclo permanente de formación de nuevos GAGs y también de degradación y reciclaje. Este proceso es esencial para mantener la salud y depende de la actividad de las enzimas que, trabajando siempre en secuencia, una detrás de la otra, son capaces de degradar y reciclar los GAGs.
Las personas con MPS III no producen una de las cuatro enzimas encargadas de este proceso de metabolismo de uno de los GAGs llamado heparán sulfato.
Sin esta enzima, el proceso de metabolización del heparán sulfato es incompleto y lo que va quedando de él se acumula en las células de todo el cuerpo causando un daño progresivo. Este proceso de almacenamiento puede afectar la apariencia, el desarrollo y la función de varios órganos.
Las MPSs son parte de un grupo más grande de enfermedades del metabolismo llamadas Enfermedades de almacenamiento lisosomal (LSDs por sus siglas en inglés). Cada una de las más de 40 LSDs, son el resultado en la deficiencia en la actividad de una proteína específica (enzima) que normalmente está presente en cada una de las células que forman nuestro cuerpo.
Aunque existen semejanzas entre todas las MPSs, cada una de ellas es originada por la deficiencia de una enzima específica y, por lo tanto, causa diferentes efectos en el organismo.

¿Qué son los mucopolisacáridos o GAGs?

Los mucopolisacáridos son cadenas de glucosa que se utilizan para la construcción del tejido conectivo
Sacárido es un término general que se da al azúcar
Poli, quiere decir “muchos”
Muco, se refiere a la consistencia de aspecto gelatinoso de las moléculas.

Enfermedades de almacenamiento lisosomal

Nuestro cuerpo está compuesto por células que en su interior tienen unas estructuras como bolsas (vesículas) conocida como lisosomas que actúan como “centros de reciclado” de la célula. Las moléculas lo transforman en productos más simples que puedan ser reutilizados por la célula para sus funciones o para que sean recicladas. Este proceso de reciclado requiere de la acción –en secuencia- de muchas enzimas para que la célula funcione normalmente.

Cuando una de estas enzimas no está presente, el proceso de reciclado no se puede hacer y el material no degradado se queda almacenado dentro del lisosoma o sea, dentro de las células del organismo causando un daño progresivo. Es por esto que a estos padecimientos se les ha dado el nombre de “Enfermedades de almacenamiento lisosomal”.
Con el tiempo, la cantidad de material acumulado en cada lisosoma hace que aumenten de tamaño y ocupen más espacio dentro de la célula lo que causa más problemas en sus funciones normales e incluso pueden morir y esto da como resultado una gran variedad de síntomas. Dependiendo del tipo de material que la célula no puede degradar, se alterarán diferentes tejidos u órganos, esto es lo que da la variedad en los síntomas.
Los niños que tienen MPS III, carecen de una enzima que es esencial para la degradación del mucopolisacárido llamado “heparan sulfato”. Conforme se va incrementando este material, la célula va perdiendo su capacidad de funcionar normalmente y esto va dando los síntomas particulares de este padecimiento.
Otras enfermedades que pueden ser similares a las MPS, son las Mucolipidosis, las Oligosacaridosis y las glicosfingolipidosis.

¿Cómo se hereda este padecimiento?

El MPS III tiene un patrón de herencia autosómico recesivo, lo cual quiere decir que el niño hereda tanto del padre como de la madre, las copias del gen mutado. Ambos padres de un niño afectado con un padecimiento autosómico recesivo, son portadores sanos del gen mutado.
El niño nacerá y tendrá este padecimiento toda su vida. Para entender esto, es necesario saber algo de lo que es la genética y la herencia.

Genética y herencia

La herencia es la transferencia del material genético (DNA),  contenido en los cromosomas, de una generación a la siguiente.

La palabra herencia se refiere a aquello que nosotros recibimos de nuestros padres. Aquí trataremos un poco de la forma en la que nosotros recibimos la herencia de nuestros padres y la pasamos a nuestros hijos.
Cuando la mayoría de las personas piensa en un problema genético, piensa en un problema que pasa de padres a hijos. Esto no siempre pasa, en ocasiones estas enfermedades están “escondidas” o recesivas y sólo aparecen cuando ambos padres son portadores sanos y solo los hijos hombres o mujeres se ven afectados.  Las MPS son de este tipo de enfermedades. La mayoría de los padres con un hijo afectado por una enfermedad MPS, no tienen historia familiar de ningún padecimiento genético. Una MPS, aparece de repente.
Principios básicos: en cada una de los billones de células de nuestro cuerpo existe un compartimento especial llamado núcleo en donde se guarda nuestro DNA o material genético organizado en cromosomas los cuales, a su vez, están compuestos por genes que contienen las instrucciones exactas para nuestro desarrollo y crecimiento.

En la especie humana hay 46 cromosomas ordenados por pares, por lo tanto hay 23 pares. Un organismo tiene los mismos cromosomas durante toda su vida.
Un gen indica cómo producir una proteína y determinan algunas características en la apariencia de cada persona. Los genes están guardados en un lugar preciso de un cromosoma como si fuera un fichero perfectamente organizado. Como los seres humanos poseemos dos cromosomas de cada tipo (uno que heredamos de papá y otro de mamá), entonces cada receta viene por duplicado.
A cada copia se le llama “alelo” y producen lo mismo. Para cada enzima que produce el cuerpo existen entonces dos “alelos” para ella o sea, una receta estará en el cromosoma heredado del padre y la otra en el de la madre.
Para la producción de la mayoría de las enzimas, con un alelo funcionando es suficiente para mantener la salud. Se dice entonces que este alelo mutado es “recesivo” y eso quiere decir que las personas que cargan con este alelo mutado no tienen el padecimiento porque el otro alelo trabaja correctamente. A estas personas se les llama “portadores”.
Cuando dos portadores se unen, heredarán al hijo los dos alelos o genes mutados que no funcionan correctamente, esto significa una pérdida de información esencial para la producción de una enzima  y entonces el niño nacerá con una enfermedad genética con un patrón de herencia recesiva.
Vemos entonces que la mutación puede aparecer por primera vez en un niño con MPS pero puede venir de generaciones atrás escondida entre los alelos normales de las familias “portadoras”.
¿Y cuál es el riesgo de herencia cuando se unen dos portadores? En la mayoría de los casos, si una persona que tiene un gen recesivo mutado, se une a otra persona que tiene el mismo gen mutado, tendrán un riesgo de:

  • uno en cuatro de tener un hijo que herede este gen defectuoso de ambos padres y estará afectado por este padecimiento.
  • Dos en tres de que los hijos que no están afectados sean a su vez “portadores” del gen afectado y
  • Uno en cuatro será completamente sano

Sin embargo, se les puede asegurar que siendo este un padecimiento tan raro, es muy bajo el riesgo de casarse con otra persona que tenga este gen afectado siempre y cuando no se unan a familiares cercanos.

Tipos de MPS III

Hasta la fecha, se han encontrado cuatro diferentes formas de deficiencia enzimática que causan MPS III y se les ha descrito como tipo A, B, C, y D.

  • El síndrome de Sanfilippo tipo A es la forma más severa. Las personas que padecen este tipo carecen de una enzima llamada heparán N-sulfatasa.
  • El síndrome de Sanfilippo tipo B ocurre cuando una persona carece o no produce suficiente alfa-N-acetilglucosaminidasa.
  • El síndrome de Sanfilippo tipo C ocurre cuando una persona carece o no produce suficiente acetil-CoAlfa-glucosaminida acetiltransferasa.
  • El síndrome de Sanfilippo tipo D ocurre cuando una persona carece o no produce suficiente N-acetilglucosamina 6-sulfatasa.

Existe poca diferencia entre estos cuatro tipos del padecimiento ya que en todos se acumula el mismo GAG de heparán sulfato, el cual es el responsable de los numerosos problemas que afectan a los individuos con MPS III.
Existen varios casos leves de la forma “B” en la que los individuos afectados han permanecido relativamente sanos hasta llegar a la vida adulta.

¿Cuáles son los genes relacionados con MPS III?

Las mutaciones en los genes GNS, HGSNAT, NAGLU y SGSH son la causa de este padecimiento. Estos genes son los encargados de dar instrucciones para la producción de enzimas involucradas en la degradación de un subproducto de GAGs llamado “heparan sulfato”.

  • La MPS IIIA es causada por la mutación en el gen SGSH.
  • La MPS IIIB es causada por la mutación en el gen NAGLU.
  • La MPS IIIC es causada por la mutación en el gen HGSNAT.
  • La MPS IID es causada por la mutación en el gen GNS.

Las mutaciones en estos genes reducen o eliminan la producción de las enzimas y como resultado de esto, el heparan sulfato que había sido parcialmente metabolizado, se acumula dentro de las células, específicamente dentro de los lisosomas.
No se sabe por qué la acumulación de heparan sulfato afecta principalmente el sistema nervioso central en el MPS III.

Síntomas

Los cuatro tipos diferentes de MPS III tienen signos y síntomas similares aunque aparecen antes en el Tipo A y progresan también más rápidamente. La enfermedad afecta en forma diferente a cada niño y su avance será mucho más rápido en unos que en otros.
A diferencia de las otras formas de MPSs, en el síndrome de Sanfilippo los síntomas aparecen después del primer año de vida. Lo desconcertante del Síndrome de Sanfilippo es que sus síntomas no son fácilmente identificables, por tanto pueden confundirse con otros trastornos como el de déficit de atención (TDA), al haber hiperactividad y dificultad en el aprendizaje.
De manera característica, se presenta una disminución en la capacidad de aprendizaje entre las edades de 2 y 6 años tienen trastornos de conducta: rabietas, hiperactividad, agresividad, déficit de atención, trastornos del sueño, estancamiento del lenguaje.
La etapa preescolar puede ser muy frustrante para los padres ya que ellos empiezan a preocuparse cuando observan, al compararlo con otros niños, que su niño se va retrasando en el desarrollo y que pueden culparlos por su hiperactividad.

  • Los niños se tornan inquietos, destructivos, ansiosos o agresivos y tienen cambios bruscos del estado de ánimo.
  • Los trastornos del sueño son comunes (dificultad para conciliar el sueño, habla dormido).

El niño puede tener un crecimiento normal durante los primeros años, pero su estatura final está por debajo del promedio.
Nada es demasiado notorio, pero otros síntomas pueden abarcar:

  • Rasgos faciales ligeramente toscos y la cabeza grande (macrocefalia).
  • Diarrea que puede ser crónica. Se desconoce cuál es exactamente la causa de este problema pero se piensa que existe algún trastorno del sistema nervioso autosómico.
  • Infecciones recurrentes de las vías respiratorias y de los oídos.
  • Cejas gruesas que se encuentran en la mitad de la cara arriba de la nariz
  • Estatura baja
  • Articulaciones rígidas: Más tarde aparece rigidez en las articulaciones que posiblemente no se extiendan por completo. Los niños con MPS III pueden tener los dedos de la mano con rigidez y deformaciones de manera que les puede dificultar la ejecución de varias tareas.
  • Problemas para caminar: por dislocación de la articulación de la cadera y acortamiento del tendón de Aquiles (en el talón). Los pies pueden ser rígidos y con los dedos doblados hacia abajo como los de la mano.
  • Abdomen y hernias: La mayoría de los individuos con MPS III tienen el abdomen grande debido tanto al crecimiento del hígado y del bazo, como a la debilidad de los músculos abdominales y a las hernias que se pueden formar en el ombligo (hernia umbilical) o en las ingles (hernia inguinal).
  • Audición y visión: Las personas con MPS III pueden experimentar también pérdida auditiva y problemas de vista.
  • Piel: la piel de las personas con MPS III es más gruesa y dura, esto hace difícil la toma de sangre.

¿Cómo progresa la enfermedad?

Algunos de estos niños son hiperactivos y tienen un comportamiento difícil. Algunos duermen poco y muchos quieren estar “en todo”. A muchos de ellos les gusta masticar todo lo que tienen a su alcance: manos, ropas, etc.
Tristemente, el lenguaje y la comprensión se irán perdiendo y llega el momento que incluso para los padres es difícil mantener una conversación con el niño (regresión mental). Muchos de ellos encuentran otras formas de comunicación.
Es probable que nunca lleguen al control de esfínteres y, los que lo hicieron, poco a poco perderán esa habilidad.
Alrededor de los 6 años, es evidente que empiezan a frenar su desarrollo y tienen regresión de las habilidades motoras y cognitivas. La regresión de la capacidad intelectual, principalmente del habla, generalmente ocurre antes de la regresión motora.
Pierden el equilibrio y caen frecuentemente al caminar o al correr. Las articulaciones se anquilosan y tienen dificultad para masticar. Eventualmente, dejan de caminar. La vida podrá ser más tranquila en este momento, pero los padres tendrán entonces la pesada tarea de cuidar a un niño o adolescente totalmente inmóvil.
En las últimas etapas, los niños afectados con MPS III pierden contacto con el entorno, pueden tener convulsiones, infecciones respiratorias por aumento de secreciones y dificultades para deglutir.
Todas las familias afectadas, deberán buscar más información a través de su médico o a través de un médico genetista.
En el Tipo B, los síntomas son esencialmente los mismos pero existe una forma muy leve y otra grave.
En el Tipo C, el cuadro clínico es más leve que el Tipo A y B.
El Tipo D, es muy poco frecuente.

Diagnóstico

El diagnóstico se hace generalmente tarde –entre los dos y los seis años de edad- ya que algunos de estos niños tienen una apariencia totalmente normal y los síntomas que presentan son comunes entre todos los niños de su edad.
Es común que en una familia exista más de un niño afectado antes de que se llegue al diagnóstico.

Análisis de laboratorio

Cuando se sospecha que el niño puede padecer este síndrome, como primer paso el médico pedirá un análisis de orina en busca de altas concentraciones de heparán sulfato (la sustancia que se acumula anormalmente en las células).
Si se confirma la prueba, se realiza un análisis de sangre para identificar la enzima deficiente. Dependiendo de cuál sea la enzima de la que carece, se determina si es tipo A, B, C ó D.
En el examen físico el médico puede detectar signos de inflamación del hígado y del bazo. Un examen ocular mostrará córneas transparentes, a diferencia de las córneas opacas que se ven en las personas con el síndrome de Hurler (MPS I H). Las pruebas neurológicas revelarán signos de convulsiones y discapacidad intelectual.
Otros exámenes que puede pedir el médico son:

  • Ecocardiografía
  • Revisión por un oftalmólogo para que realicen un examen ocular.
  • Radiografías de los huesos

Diagnóstico prenatal

Si ya tienes un hijo con MPS, es posible hacer pruebas durante los embarazos subsecuentes para determinar si el bebé está afectado. Es importante saber el tipo de MPS que tiene ya que para cada uno de ellos (A; B; C ó D), existe una prueba diferente. Esta prueba es posible hacerla por medio de la extracción del líquido amniótico (amniocentesis) o por medio del estudio de las vellosidades coriónicas de la placenta.
Si estás planeando otro embarazo, es importante consultar con un médico genetista que te pueda realizar algunos estudios y que se hagan las preparaciones necesarias para el diagnóstico prenatal al inicio del embarazo.
Una vez que se ha identificado cuál es el gen afectado en una familia, es recomendable que todos los miembros de esa familia consulten con un genetista antes de tener hijos ya que actualmente es posible realizar un embarazo mediante técnica de Diagnóstico Genético Pre-implantación (PGD), que implica el uso combinado de técnicas de reproducción asistida y de genética molecular
Usa nuestra sección de “directorio de Genetistas” para localizar a un profesional especializado en genética en tu área.

Tratamiento

En la actualidad no existe ninguna cura para las mucopolisacaridosis, pero se espera que surja en los próximos años dado que el reemplazo enzimático se esta realizando para varias MPS.
Se ha intentado el trasplante de médula pero sin resultados efectivos.
Se sigue la investigación en la terapia génica y se está evaluando la terapia de chaperonas y la terapia intratecal pero aún se desconocen los resultados al administrarse la enzima directamente al cerebro.
¿Qué es la terapia génica? Pues puede ser una futura curación. Por medio de la introducción de genes sanos directamente al cerebro, se inicia la producción de la enzima; es importante que se llegue a producir cantidad suficiente para que no se produzca la enfermedad.

Tratamientos paliativos

  • Drenajes y prótesis auditivas. Es de extrema importancia consultar con un otorrinolaringólogo (especialista en oídos, nariz y garganta) que vigile la audición para que los problemas que surjan puedan ser tratados de inmediato.
  • Fisioterapia para prolongar la movilidad y evitar las rigideces. Deben evitarse los ejercicios que causan dolor.
  • Tratar los problemas de corazón cuando aparezcan. Cuando una persona con MPS tiene un problema cardiaco, es aconsejable el uso de antibióticos antes de un tratamiento dentario para evitar que las bacterias de la boca entren a la sangre e infecten la válvula dañada.
  • Trastornos del comportamiento: El médico especialista administrará medicamentos para el sueño y para los trastornos de conducta. El tratamiento con medicamentos de las alteraciones del comportamiento no siempre es efectivo y la respuesta puede ser imprevisible.
  • Ojos: es importante la visita a un oftalmólogo que vigile si existe opacidad de la córnea.
  • Dieta: es importante recordar que NO hay una dieta que prevenga la acumulación de GAGs en las células ya que éstos son producidos por el propio cuerpo. Es aconsejable consultar con tu médico o con el Nutricionista antes de hacer cualquier cambio en la dieta del niño a fin de que se garantice una alimentación saludable para él.

Se debe evitar la automedicación porque cada niño con MPS responde de forma diferente a los medicamentos. Algunos de ellos pueden empeorar su salud en vez de mejorar, como los antihistamínicos que al secar la mucosidad la hacen más gruesa y difícil de sacar; o los descongestionantes que contienen estimulantes que pueden aumentar la presión arterial o estrechar los vasos sanguíneos, o los medicamentos para la tos que pueden empeorar el riesgo de “apnea del sueño” (suspensión de la función respiratoria durante el sueño).

Pronóstico

El síndrome provoca síntomas neurológicos considerables, como discapacidad intelectual severa. La mayoría de las personas con este síndrome viven hasta la adolescencia; algunos pueden vivir más, mientras que otros con formas severas de la enfermedad mueren a una edad más temprana.
Los síntomas parecen más severos en personas con el síndrome de Sanfilippo tipo A.

Prevención

Se recomienda la asesoría genética para los futuros padres con antecedentes familiares del síndrome de Sanfilippo. La asesoría también se recomienda para familias que tengan un niño con este síndrome con el fin de ayudarlos a entender la enfermedad y posibles tratamientos.

Asociaciones de apoyo

Estas organizaciones se han establecido para los individuos y sus familias para darles información, apoyo y la oportunidad de establecer contacto con otras personas afectadas.

  • Join The Search una campaña para estimular el diagnostico temprano en las MPSs (en inglés).
  • Brazil MPS website (en portugués)
  • Asociación de las Mucopolisacaridosis y síndromes relacionados (asociación española, en español) www. Mpsesp.org

Referencias