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Neurofibromatosis 1, NF-1

Última actualización 9 de abril 2014

Definición de Neurofibromatosis

Es un trastorno hereditario caracterizado por cambios en el color de la piel (pigmentaciones) y el crecimiento constante y descontrolado de tumores – que pueden ser pequeños o grandes – a lo largo de los nervios de la piel, cerebro y otras partes del cuerpo. Los signos y síntomas varían mucho de una persona afectada a otra aun en la misma familia.

La neurofibromatosis causa crecimiento de tejido (tumores) a lo largo de los nervios en la piel donde pueden verse claramente o bien pueden crecer a lo largo de nervios más profundos. El tumor puede ejercer presión sobre los nervios afectados y causar dolor y daño nervioso severo. Como resultado, se pueden presentar diferentes problemas dependiendo de los nervios particulares afectados.
Es una enfermedad multisistémica que afecta principalmente.

  • La capa profunda de la piel (tejido subcutáneo).
  • Sistema nervioso (cerebro y médula espinal).
  • Los huesos.

Se dice que es un trastorno hereditario porque pertenece al grupo de enfermedades que pueden pasarse en las familias, de una generación a la otra, a través del proceso de herencia genética.

Clasificación de la Neurofibromatosis

El término “neurofibromatosis” encuadra a, cuando menos, tres distintos desórdenes hereditarios: NF-1,  NF-2 y Schwannomatosis.

1. Neurofibromatosis tipo 1 (NF-1): La neurofibromatosis tipo 1 (NF- 1), también conocida como enfermedad de Recklinhausen o Neurofibromatosis Periférica.

Su característica más importante es la presencia de múltiples tumores benignos de consistencia suave llamados “neurofibromas” y de pigmentación en la piel llamada “mancha café con leche” (por su colorido que es típicamente un tono más oscuro que la pigmentación general de la piel).

Afecta a los nervios de todo el cuerpo incluyendo a los del cerebro y de la médula espinal. Es una enfermedad que se expresa de una manera muy variable, y la afectación puede ir de leve a severa.

2. Neurofibromatosis tipo 2 (NF-2): La neurofibromatosis tipo 2 (NF2) también conocida como NF Acústica Bilateral, es mucho más rara y se caracteriza por la aparición de tumores benignos (no cancerosos) en los nervios craneales y espinales principalmente en los nervios auditivos y en los nervios del equilibrio.

A estos tumores se les da el nombre de “schwannomas vestibulares”. Estos tumores crecen en los nervios, los presionan y, eventualmente, los dañan. La pérdida de la audición generalmente en la adolescencia o en la juventud, es el primer síntoma.

Ambos desordenes están determinados por genes diferentes por lo que los miembros afectados de una familia siempre tendrán el mismo tipo de NF.

3. Schwannomatosis que, hasta hace poco, se consideraba una forma de NF2. Forma tumores llamados schwannomas que crecen en los nervios periféricos de todo el cuerpo. Puede causar dolor severo y debilitante y disfunción neurológica.

Neurofibromatosis tipo 1

Este tipo de Neurofibromatosis varía mucho en cómo afecta a las personas. Muchas de ellas no tendrán nada excepto cambios en la piel y otras presentarán problemas de salud relacionadas con este padecimiento que pueden ir desde leves hasta severos.

Los investigadores están tratando de identificar a los individuos que tienen un riesgo mayor de desarrollar complicaciones de salud.

Causas de la Enfermedad

La NF1 es ocasionada por mutaciones (cambios) en el gen NF1 cuya función es  la producción de una proteína llamada neurofibromina. Esta proteína se produce en muchas células, incluyendo las células de los nervios y células especializadas que rodean los nervios. Actúa como un supresor tumoral.

Las mutaciones en el gen NF1, localizado en el cromosoma 17, hacen que se produzca una versión no funcional de la neurofibromina la cual NO puede regular el crecimiento y división de las células. Como resultado de este fallo se pueden formar tumores llamados “neurofibromas” a lo largo de los nervios de todo el organismo.

No está claro el porqué las mutaciones en el gen son causa también de otras características de este padecimiento como las manchas café con leche y los problemas en el aprendizaje.

Se han descrito más de 500 mutaciones diferentes en el gen NF1, siendo la mayoría únicas en cada familia.

¿Cómo se hereda la NF1?

Se dice que la NF1 tiene un patrón de herencia “autosómico dominante”, es decir que con heredar un gen alterado de alguno de los padres, aparecerá la enfermedad; así mismo, existe un riesgo del 50% de transmitir la enfermedad a su descendencia. El 50% de los afectados, heredó este padecimiento de alguno de sus padres.

La NF1 también aparece en familias sin antecedentes previos de la afección. En estos casos, es causada por un cambio nuevo en un gen (mutación de novo o espontánea) en el espermatozoide o en el óvulo. En el momento actual se considera que el 50% de los casos diagnosticados de NF son de mutación espontanea.

¿Qué quiere decir mutación de novo o espontánea? Nuestro cuerpo está formado por miles y miles de células. Cada una de ellas contiene un “juego” de instrucciones que vienen en la forma de genes. Estas instrucciones contienen los códigos químicos (o “recetas”) que aseguran que la célula va a trabajar correctamente. Un cambio en cualquier gen, en el momento de la concepción, significa que la célula no puede ejecutar su labor. A estos cambios se les llama “mutación genética nueva”. No hay ninguna explicación para que suceda esto.

Las personas que nacen con este padecimiento, tienen una copia mutada  del gen NF1 en cada una de sus células. Pero, a diferencia de la mayoría de los padecimientos con patrón de herencia autosómico dominante en las que una copia alterada del gen (en cada célula) es suficiente para causar la enfermedad, en el caso de la NF1 tienen que haber dos copias alteradas del gen para que se provoque la formación de tumores.
La mutación de la segunda copia del gen NF1 (siempre tenemos dos copias de cada gen en las células, una heredada del padre y otra de la madre), ocurre durante la vida de la persona afectada en las células especializadas que rodean los nervios. Casi todas las personas que nacen con una copia del gen NF1 mutada, “adquieren” la segunda mutación en muchas células e inician así la formación de tumores característicos de la neurofibromatosis Tipo 1.

Incidencia

La Neurofibromatosis Tipo 1 afecta a 1 por cada 3,000 a 4000 personas en todo el mundo (fuente: genetics home reference) hombres y mujeres de todas las razas y grupos étnicos.

Síntomas

Los síntomas pueden ser extremadamente variados e impredecibles, varían de persona en persona incluso en la misma familia. Es un padecimiento progresivo.
Los síntomas más comunes que aparecen en la mayoría de los casos son:
Manchas en la piel llamadas “manchas café con leche”. Son el síntoma distintivo de la neurofibromatosis. Las manchas pueden estar presentes en los primeros meses de vida o, generalmente, aparecen a los dos años y aumentan en número durante varios años.

manchas

Estas manchas pueden confundirse con “marcas de nacimiento”. Muchas personas tienen 1 ó 2 manchas pequeñas de color café con leche; sin embargo, los adultos con 6 o más manchas superiores a 1.5 cm (0.5 cm en los niños) de diámetro tienen probabilidad de padecer neurofibromatosis.
En la mayoría de las personas con esta afección, estas manchas pueden ser el único síntoma.

  • Nódulos de Lisch (llamados hamartomas): Son áreas pigmentadas en el iris del ojo (la parte de color). Generalmente no son visibles excepto cuando se hace una revisión oftalmológica con una lámpara especial. No son dañinos y no afectan a la visión. Cuando se les identifica ayudan a confirmar el diagnóstico.
  • Aparición de dos tipos de tumores:
    • tumores blandos chicos y grandes, llamados neurofibromas plexiformes, que pueden ser de color oscuro y se pueden diseminar bajo la superficie de la piel. En un neurofibroma plexiforme, toda una sección de un nervio o de un grupo de nervios en alguna área del cuerpo, está afectado. Pueden causar desfiguramientos, por ejemplo en la cara e incluso complicarle la vida a la persona afectada.
      • La mayoría de estos tumores crecen lentamente en varios años, pero a veces el crecimiento puede ser muy rápido especialmente en niños.

OJO

  • Tumores elásticos y pequeños de la piel llamados neurofibromas nodulares. Generalmente aparecen durante la adolescencia y tienden a aumentar en número durante toda la vida y afecta, virtualmente, a cualquier órgano del cuerpo. No hay manera de predecir cuántos tendrá cada uno de los afectados por este padecimiento. Algunas veces están presentes desde la niñez.
    • Los neurofibromas dérmicos raramente se vuelven cancerosos, este cambio puede ocurrir, aunque esporádicamente, en los tumores plexiformes.

Muchos bebés nacen con neurofibromas, especialmente la variedad “plexiforme”, pueden ser cientos o incluso miles, ser pequeños o enormes y pueden no notarse al principio sino hasta que se observa una asimetría o diferencia en el crecimiento. Aparecen en la piel, en los órganos y en varios tejidos.

Los tumores NO son contagiosos.

Otras de las características que se presentan, incluyen problemas óseos que generalmente aparecen en la infancia: lesiones óseas definidas como adelgazamiento de los huesos largos, falsas articulaciones (pseudoartrosis), sobre todo de la tibia; la escoliosis (encurvamiento de la columna vertebral) puede no notarse sino hasta la adolescencia. La osteopenia y la osteoporosis son frecuentes en las personas afectadas.

esquema2

Otras manifestaciones  menos frecuentes son:

  • Pecas en donde la piel se junta con la piel: axila o ingle y abajo del busto. Son una característica importante en el diagnóstico de la fibromatosis. Se pueden presentar alrededor del cuello, en las axilas o en las ingles.
    • Tanto las axilares como las inguinales pueden aparecer durante la pubertad.
  • Baja estatura
  • Tumor en el nervio óptico (Glioma) que puede llevar a ceguera.
  • Tumores cerebrales o hidrocefalia.
  • Deficiencia leve de la función intelectual, trastorno de déficit de atención.
    • La mayoría de las personas afectadas nacen con inteligencia normal, pero casi el 75% presenta problemas de aprendizaje que persisten hasta la vida adulta (Hyman et al 2005, Coudé et al 2006, Hyman et al 2006, Levine et al 2006, Krab et al 2008a, Watt et al 2008, Roy et al 2010, Gilboa et al 2011).
  • Pubertad precoz o tardía. La pubertad generalmente se presenta en forma normal, pero puede adelantarse, especialmente en los niños que tienen tumores ópticos (Virdis et al 2000) o retrasarse (Virdis et al 2003).
  • Convulsiones
  • Hipertensión. En la mayoría de los casos es “hipertensión esencial” pero también puede ser causada por el estrechamiento de las arterias del riñón o de otras arterias  (Fossali et al 2000, Han & Criado 2005).
  • Tumor de la glándula suprarrenal
  • Dolor (asociado con los nervios periféricos afectados).

Diagnóstico

El diagnóstico de NF1 debe cumplir unos criterios y está estipulado que se deben confirmar dos o más síntomas de los que se detallan a continuación:

  • Seis o más manchas “café con leche” mayores  de  5 mm.  de  diámetro  en los niños  y  más  de  15 mm.,   si   se miden  después  de  la pubertad.
  • Dos ó más neurofibromas de cualquier tipo.
  • Pecas en las axilas y/o en ingles.
  • Gliomas en vías ópticas.
  • Dos ó más nódulos de Lisch.
  • Una lesión ósea característica.
  • Pariente de primer grado afectado de NF 1(padre o hermano).

El diagnóstico puede retrasarse en niños pequeños que no tienen antecedentes familiares y que aún no muestran todos los datos clínicos o cuando los signos no son fáciles de distinguir. Por ejemplo, las manchas café con leche pueden ser tan pálidas que no se distingan a simple luz.

Es por esto que es importante que el examen físico sea hecho por un médico familiarizado con este padecimiento (puede ser un neurólogo, un genetista,  un dermatólogo o un pediatra del desarrollo) que pueda apoyarse con una lámpara de luz ultravioleta que le ayude a distinguir entre las manchas de la NF1 y las causadas por una infección de hongos en la piel. Si en el examen físico no se detectan signos, puede considerarse muy tranquilizante ya que es extremadamente raro que un individuo herede el gen mutado y no muestre signos.

La presencia de múltiples manchas “café con leche” sugiere fuertemente que existe la enfermedad pero no la confirma. A través de un examen físico completo y en algunos casos de la ayuda de otros estudios, el médico buscará confirmar el diagnóstico.

Los neurofibromas pueden aparecer hasta después de la pubertad y los nódulos de Lisch sólo se presentan en el 30% de los niños menores de 6 años y la mayoría en pacientes mayores de 20 años.

El examen de los ojos debe ser realizado por un oftalmólogo que tenga experiencia con este tipo de enfermedad.

El médico se debe apoyar también en:

  • Pruebas genéticas que demuestren una anormalidad en el gen de la NF1.
  • Otros estudios de imagen como Resonancia Magnética (para determinar el tamaño y la extensión del tumor), Gamagramas y Tomografías y de laboratorio como biopsias.

Consejo genético:

El estudio genético estudia el gen responsable de la enfermedad, es decir, se busca la mutación causante de la enfermedad. La detección de la mutación es en el 70 % de los casos.

  • Se pueden estudiar tanto los casos familiares (familias con 2 ó más miembros afectados de NF) como los casos esporádicos (familias con un solo afectado). Si se encuentra la mutación, este estudio ofrece diagnóstico presintomático (niños de corta edad, genéticamente afectados, que aún no manifiesten la enfermedad), diagnóstico prenatal y confirmación diagnóstica (pacientes que presenten un estigma de la enfermedad insuficiente para el diagnóstico clínico).
  • Aún así, hay que hacer notar que en un 30 % de los casos no se determinará la mutación y, por lo tanto, el estudio no será informativo.

El diagnóstico prenatal y pre implantación en los embarazos considerados de riesgo, requiere que previamente se haya identificado la mutación genética causante de la enfermedad.

Usa nuestra sección de “directorio de Genetistas” para localizar a un profesional especializado en genética en tu área.

Tratamiento

Actualmente no existe tratamiento por lo que, más bien, la terapia se enfoca a controlar los síntomas que interfieren con la vida diaria de la persona afectada.

Debido a que los tumores derivados de NF1 pueden desarrollarse en cualquier órgano del cuerpo humano, los afectados por esta enfermedad necesitan todo un ejército de médicos a su cuidado, alertas ante la aparición de cualquier problema nuevo. Entre los especialistas que están al tanto de la salud de personas con NF1 se encuentran:

  • Dermatólogos
  • Genetistas
  • Oftalmólogos
  • Psicólogos
  • Neurólogos
  • Neurocirujanos
  • Ortopedistas
  • Médicos de rehabilitación (física, ocupacional y recreativa).

Si los tumores crecen mucho, pueden ser quitados con cirugía, pero existe la posibilidad de que vuelvan a crecer. En caso de que el tumor –es una posibilidad rara- se vuelva canceroso, además de la extracción se necesitaría radioterapia y quimioterapia. Los tratamientos experimentales para los tumores severos aún están bajo investigación médica.

Los investigadores están en el proceso de entender cuál es la causa de que crezcan los neurofibromas y esto llevará al desarrollo de medicamentos que puedan disminuir el tamaño de los tumores existentes e impedir el desarrollo de nuevos.

En algunos casos, se requiere enseñanza especial para aquellas personas con trastornos de aprendizaje y/o trastorno por déficit de atención. Se recomienda enfáticamente hacerse un examen de ojos cada año.
Se recomienda apoyo psicológico.

Supervisión continua

Se recomienda:

  • Examen físico anual por un médico que esté familiarizado con este padecimiento.
  • Examen oftalmológico anual en la niñez temprana y después, puede ser menos frecuente.
  • Vigilancia regular del desarrollo intelectual.
  • Monitoreo regular de la presión arterial.
  • Visita regular al especialista adecuado: neurólogo, ortopedista, cardiólogo, etc.

Manejo del embarazo

Aunque la mayoría de los embarazos en las mujeres con NF1 son normales, es importante tomar en cuenta que pueden presentarse complicaciones serias:

  • Muchas mujeres experimentan un rápido incremento en el número y en el tamaño de los neurofibromas durante el embarazo (Roth et al 2008).
  • Puede presentarse hipertensión o, si ya era pre existente, puede exacerbarse durante el embarazo.
  • Los neurofibromas grandes en la región pélvica o genital, pueden complicar el parto y frecuentemente hacen necesario que sea por cesárea.

Complicaciones



Aproximadamente 1/3 de los pacientes presentan complicaciones graves y la 1/2 son afectados levemente.

Muchos de los problemas que se mencionan a continuación, son evidentes en el momento de nacer o se desarrollan antes de la adolescencia. Las personas con NF que han llegado a la edad adulta sin haber tenido complicaciones, es raro que las presenten.

No todas están presentes al mismo tiempo ni todas se presentan en la misma etapa de la vida.

Las complicaciones del Sistema Nervioso Central pueden ser:

  • Retraso mental (5 a 10%)
  • Aprendizaje lento de 25 a 50%. La más común de estas complicaciones – llegan a estar presentes en casi el 60% de los afectados- son los problemas en el aprendizaje y los problemas en el comportamiento. Muy pocos de estos niños tienen una inteligencia por debajo de lo normal y la mayoría son muy listos y alegres, pero en la edad escolar pueden tener problemas para leer, escribir o para las matemáticas. Tiene poca coordinación y juicio de su espacio, tienen problemas con la memoria a corto plazo y generalmente actúan por impulso. A menos de que la neurofibromatosis se diagnostique a tiempo, estos niños no desarrollan todo su potencial lo que les puede originar frustración y aislamiento. El manejo de estos niños es igual que el de otros niños con problemas de aprendizaje.
  • Retraso en el habla 50%
  • Convulsiones (1%)
  • Compresión de la médula espinal por un tumor.

Sistema Nervioso Periférico:

  • Dolores en diferentes partes del cuerpo
  • Tumores en nervios periféricos

En la Visión:

  • Tumores en el nervio óptico llamados Gliomas que generalmente aparecen en la primera infancia y algunas veces causan agrandamiento del ojo y pérdida de la visión. Este tipo de tumores generalmente responde a la quimioterapia y a las radiaciones.
  • En la edad escolar pueden aparecer los nódulos de Lisch que, como ya se había mencionado, por lo general no afectan la visión.

En la circulación:

  • La hipertensión es bastante común por el estrechamiento o endurecimiento de las arterias renales (las arterias que irrigan los riñones), debido a los neurofibromas.

En el aparato digestivo:

  • Puede haber estreñimiento, oclusiones intestinales y hemorragias.

En el Sistema Endocrino (Hormonal):

  • Puede haber pubertad anormal (precoz o lenta), estatura baja. Los niños con NF1 generalmente son más bajos de estatura de lo que se espera de ellos.

En los Huesos:

  • Puede afectar cualquier hueso pero con mayor frecuencia los de los miembros inferiores y en la cabeza: puede haber macrocefalia o crecimiento inusual de la cabeza (niños en edad preescolar) que muy raramente causa problemas aunque algunas veces es causa de hidrocefalia (agua dentro del cerebro que causa un aumento en la presión dentro del cráneo) y defectos de la órbita ocular; quistes óseos, deformidades de la columna, joroba (xifosis), arqueamiento de las tibias.
    • Estos huesos pueden ser más delgados de lo normal y encurvados. Si se llegan a fracturar, la curación es lenta e incompleta causando una pseudoartrosis o articulaciones falsas.
  • Puede afectar también a los huesos del brazo pero esto es más raro.
  • Puede haber también limitación de los movimientos articulares.

En la Piel:

Estos tumores son suaves al tacto, generalmente son pequeños, indoloros y generalmente parecen como granos bajo la piel. Es en la adolescencia cuando se empiezan a detectar tumores debajo de la piel (los tumores crecen en número y tamaño) y aumento en el número de pecas.

En el adulto puede haber desfiguraciones causadas por la neurofibromatosis, especialmente en la cara que muchas veces compromete la función de los músculos y causa deformidades severas. Estos pacientes son estigmatizados por la sociedad.

Otros riesgos Relacionados con la NF-1

  • Riesgo de neoplasias (cáncer) como son los neurofibrosarcomas 5%
  • Leucemia y tumores del sistema nerviosos central 5%

Evolución y pronóstico

La NF1 se caracteriza por una expresividad muy variable, tanto intrafamiliar como interfamiliar. Así, los miembros afectados de una misma familia y, por tanto portadores de una mutación NF1 idéntica, pueden presentar síntomas diferentes.

De la misma forma, pacientes con NF1 no relacionados, manifiestan la enfermedad con niveles de afectación clínica muy diferentes. Es importante tener en cuenta que la NF1 es una enfermedad progresiva aunque evoluciona de una forma impredecible.

La expectativa de vida de los pacientes con NF-1, es casi normal excepto cuando hay complicaciones. Es importante que el paciente conozca su enfermedad y la importancia de las complicaciones, ya que de la detección temprana de ellas, dependerá su pronóstico. Se recomienda que el médico tratante trabaje con un equipo multidisciplinario: genetistas, neurólogos, cirujanos, psicólogo etc. y que coordine la vigilancia y las acciones para que el cuidado del paciente sea el mejor.

Aunque la deficiencia mental es generalmente leve, se sabe que la NF1 es la causa del TDAH en un grupo reducido de pacientes. Con una educación y expectativas de trabajo adecuadas, las personas con neurofibromatosis pueden llevar una vida normal, aunque algunos individuos que presentan cientos de tumores en la piel, están sujetos a la estigmatización por parte de la sociedad debido a su apariencia.

Tenemos que ser muy optimistas a la vista de los últimos acontecimientos, se ha terminado de descubrir el genoma humano, ya está el código genético completo, estamos viendo los primeros ensayos clínicos con material genético para reducir los melanomas, aunque está en fase experimental. Posiblemente cuando se resuelva el problema de los vehículos que tienen que introducir el material genético modificado dentro de los tejidos, también se consigan avances en los tratamientos de otros tipos de tumores.

Prevención

Prevención Primaria: Se recomienda Consejo Genético a las personas con antecedentes familiares de NF-1.
Usa nuestra sección de “directorio de Genetistas” para localizar a un profesional especializado en genética en tu área.
Prevención secundaria:

  • Diagnóstico temprano de las complicaciones, por lo que los afectados deben acudir a consulta médica cuando menos dos veces al año.

Probabilidad de que se repita

Uno de cada 3000 individuos presenta la enfermedad.

La NF-1 tiene una herencia autosómica dominante con penetrancia completa. Por ello el individuo afectado tiene riesgo de un 50% de trasmitir la enfermedad a cada uno de sus hijos.

Sin embargo, no hay manera de predecir el grado de afectación que tendrá cada quien. Aún cuando la madre o padre tengan una forma leve del padecimiento, el niño puede estar fuertemente afectado y presentar muchas complicaciones. No hay un patrón reconocido.

Grupos de apoyo

Aunque te puedes sentir totalmente solo en el diagnóstico, existen muchas organizaciones y sociedades que ayudan a los pacientes y a sus familias a reunirse con otras personas para compartir experiencias similares. Algunas de ellas incluso ofrecen información educativa y práctica.

Amigos con Neurofibromatosis A.C. México
http://anfm.org.mx/?page_id=31

National Fibromatosis Foundation
http://www.especialistasdermatologia.com/index.php?option=com_catalog&view=node&id=363%3Anational-neurofibromatosis-foundation&Itemid=68

Asociación Española de Neurofibromatosis
http://www.neurofibromatosis.es/

Asociación de afectados por la Neurofibromatosis
http://sid.usal.es/centrosyservicios/discapacidad/9247/4-1/asociacion-de-afectados-de-neurofibromatosis-madrid.aspx

Children’s Tumor Foundation: Ending Neurofibromatosis Through Research
Email: info@ctf.org
www.ctf.org

Neurofibromatosis, Inc.
Email: nfinfo@nfinc.org
www.nfinc.org

Referencias