Síndrome de Smith Magenis

Última actualización 23 de marzo 2016

Introducción

 El síndrome Smith-Magenis es un trastorno genético con una serie de anomalías congénitas, que constan de un patrón característico y, en algunos casos, reconocible de rasgos físicos, de desarrollo y conducta.

¿Qué es un Síndrome?

Un síndrome (del griego syndromé, concurso) es un conjunto de síntomas y signos que concurren en tiempo y forma. Aunque en ocasiones la causa sea desconocida, existen características comunes en las personas afectadas.

En su generalidad, los síndromes no tienen cura pero sí es posible intervenir sobre su sintomatología, mejorando la calidad de vida de los pacientes y sus familias.

Definición del Síndrome Smith-Magenis

 El SSM es un trastorno del neurodesarrollo provocado por la pérdida de material genético (microdeleción), específicamente en el cromosoma 17, en la región crítica p11.2, lo que da como resultado un conjunto de rasgos físicos asociadas a la enfermedad.

El síndrome Smith Magenis (SSM) se describió en 1982 por Smith, McGavran y Waldestein a partir del estudio de dos niños que presentaban una deleción en el cromosoma 17 en la región p11.2, fisura palatina y cardiopatía. En 1986 se describieron otros 9 casos con la misma anormalidad, dando origen al síndrome.

Hasta ahora, se sabe que la pérdida de material genético en el SSM parece implicar 25 genes, pero no todos los genes están ausentes en todos los afectados, lo cual podría explicar las diferencias individuales entre los pacientes que lo padecen.

 Genética

Para entender el síndrome de Smith Magenis, es necesario hacer una revisión básica de lo que es la herencia y la genética

Los cromosomas son los portadores de la mayor parte del material genético y condicionan la organización de la vida y las características hereditarias de cada especie. Los cromosomas son los recipientes donde se hallan contenidos todos los datos e instrucciones necesarias para que se desarrolle un individuo.

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Este patrimonio genético lo recibimos en partes iguales de nuestros padres en el momento de la fecundación. Y, a su vez, lo transmitimos a nuestros hijos y éstos a los suyos. Por lo tanto, los cromosomas son los responsables del origen y de la continuidad de la vida.

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¿Y cómo son los cromosomas?: Son segmentos largos de ADN que se encuentran comprimidos en el centro (núcleo) de las células. El ADN es el material que contiene los genes, cada uno de los cuales contiene información precisa sobre la molécula que tiene que formar, el mecanismo que necesita regular, en fin todas las características de la especie humana y las que va a tener la persona de forma particular y juntos hacen el libro de recetas o mapa genético de cada persona.

Todo el tiempo, en cada una de nuestras células se están «leyendo» diferentes recetas o genes para llenar los requerimientos de nuestros cuerpos.

¿Cuántos cromosomas tenemos?: Toda célula humana posee 46 cromosomas, grabados con todas nuestras recetas o genes. Sin embargo, estas recetas no se expresan al mismo tiempo en todas las células, sino que en unas células se expresan y funcionan unas, y en otras células se expresan y funcionan otras.

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Los cromosomas se agrupan en pares. Tenemos así 46 cromosomas o 23 pares.

El par 1 al 22, se les denomina autosomas porque son iguales en hombres y en mujeres, pero el par 23 se le denomina cromosoma sexual y es el que determina si el futuro bebé será un niño o una niña. Las mujeres tienen dos cromosomas X (XX) y los hombres tienen un X y un Y (XY). O sea, es tan sólo un cromosoma lo que nos hace ¡tan diferentes!

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Cada cromosoma tiene 3 partes: un brazo corto (p), una porción central (centrómero) y un brazo largo (q). Los brazos cromosómicos también tienen secciones o bandas que están numeradas, la región 17 p11.2 se refiere a la banda 11 (once) del brazo corto del cromosoma 17.

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Los cambios en el número, tamaño o en la estructura de nuestros cromosomas pueden significar un cambio en la cantidad o en la ubicación de la información genética que puede dar lugar a dificultades en el aprendizaje, retraso en el desarrollo y problemas de salud en el niño.

Las anomalías cromosómicas pueden ser heredadas de los padres y, comúnmente, ocurren “de novo” durante la formación del óvulo o el esperma o durante el periodo de concepción, sin que se pueda hacer nada para evitarlas.

¿Qué tipo de anomalía genética es el Síndrome Smith-Magenis?

El síndrome de Smith-Magenis es un caso de anomalía en la estructura del cromosoma con “deleción”. El término deleción cromosómica significa que una parte del cromosoma se ha perdido o se ha eliminado. Una deleción puede ocurrir en cualquier cromosoma y en cualquier parte del mismo.

El tamaño de una deleción puede ser grande o pequeña. La gravedad de estas deleciones va a depender del tamaño del fragmento del cromosoma delecionado y del sitio donde se haya producido la deleción.

En ésta región cromosómica se encuentra el gen RAI1, y se conoce que la pérdida de éste es la causante de la mayoría de los síntomas del padecimiento. Algunos pacientes pueden tener un cambio en la secuencia del ADN de este gen que ocasione la enfermedad.

Una anomalía cromosómica no puede ser corregida. Está presente durante toda la vida.

Una anomalía cromosómica no es algo que pueda ser contagiado a otra persona.

 ¿Cómo se detectan las anomalías cromosómicas raras?

Gracias a nuevas técnicas para el análisis de los cromosomas, ha sido posible identificar anomalías muy pequeñas que pueden no ser visibles incluso bajo un microscopio de alta potencia.

Como consecuencia de este avance, es mayor la cantidad de padres que se entera que su hijo tiene una anomalía cromosómica.

Algunas de estas anomalías son tan poco frecuentes que, en algunos casos, sólo han afectado a uno o a unos pocos niños. En estos casos, puede ser imposible para el médico predecir cómo será la salud y desarrollo del niño a largo plazo.

¿Los niños que tienen la misma anomalía cromosómica son iguales?

No, incluso las personas con anomalías cromosómicas aparentemente idénticas pueden ser muy diferentes entre sí. La manera en que una persona resulta afectada depende principalmente, aunque no en su totalidad, del material genético exacto afectado. Cada cromosoma contiene de cientos a miles de genes y cada uno de éstos influye sobre una característica o función del organismo diferente.

En algunos casos, los estudios especializados permiten identificar exactamente de dónde proviene el material genético faltante o adicional. Si los médicos saben qué genes puede contener un determinado segmento y qué función cumplen, a veces pueden brindar a los padres una perspectiva más exacta de cómo será el desarrollo futuro de su hijo.

¿Cuál es la causa de la deleción del cromosoma 17p11.2?

Se desconoce la razón por la cual esta región del cromosoma 17 es propensa a la deleción.

En el caso del Síndrome Smith Magenis, la falta de material genético es del cromosoma que está en el par 17. La letra “p” nos dice el lugar donde está la deleción (en el brazo corto del cromosoma) lo que causa un desarrollo anormal de ciertas células y tejidos durante el crecimiento y diferenciación del feto al inicio del embarazo.

La deleción, puede ser pequeña o grande –a través de los estudios citogenéticos más especializados se ha determinado que se pierden alrededor de 25 genes individuales- lo que da como resultado que la variación en los síntomas de este padecimiento esté relacionada con la cantidad de material genético que se haya perdido.

Incidencia

Tiene una incidencia es baja, afectando a una de cada 25,000 personas, sin diferencia entre sexo o raza.

La mayoría de las deleciones del cromosoma 17 en la región p11.2 son “mutaciones de novo” o nuevas.

Es preocupante el bajo número de diagnósticos conocidos en nuestro país, y la gran cantidad de diagnósticos equivocados. Actualmente, la Asociación Smith Magenis México, ha contactado a 8 familias de personas con SSM, lo que indica que un gran número de afectados aún no tienen un diagnóstico y es probable que se encuentren lejos de tenerlo ya que pocos profesionales están familiarizados con los signos y síntomas, e incluso, con la existencia del Síndrome Smith Magenis.

Sintomatología

 Como mencionamos, no todos los afectados por el SSM tienen la misma sintomatología, pero los que se encuentran con mayor frecuencia son:

Alteraciones del ritmo circadiano del sueño

 Alrededor de un 90% de las personas con SSM sufren trastornos del sueño debido a la inadecuada secreción de melatonina (producida por la glándula pineal).

En los pacientes con SSM se observa una inversión en su ritmo de secreción, ya que éste se da durante el día, lo cual se traduce en trastornos del sueño como: dificultades para conciliar el sueño ciclos muy cortos de sueño, estados de vigilia durante la noche, y estado de somnolencia continuo durante el día, los cuales suelen ser los más preocupantes para el entorno de personas que conviven con el síndrome.

El ciclo circadiano tiene una duración de 24 horas y nos permite generar y coordinar procesos fisiológicos rítmicos, como lo es el ciclo del sueño. En términos generales, se provoca un desfase entre el reloj biológico interno y el reloj medioambiental externo, por lo tanto, los pacientes duermen durante el día y están activos durante la noche; asimismo tienen afectaciones en la fase REM, (Rapid Eye Movement siglas en inglés- movimiento ràpido de los ojos) lo cual provoca incremento del sueño ligero y frecuentes despertares que afectan la calidad del sueño.

Este patrón suele mejorar con tratamiento farmacológico específico, aunque no todos responden de la misma manera a la medicación.

Características físicas

 Algunos niños presentan anomalías físicas cacterísticas del síndrome, pero otros nacen sin rasgos físicos visibles, lo cual dificulta el diagnóstico temprano.

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Algunas de las características comunes en los individuos con SSM incluyen:

  • Rasgos craneofaciales distintivos que suelen hacerse más evidentes con el paso de los años.
    • La cara suele ser ancha y cuadrada y existe deformación del cráneo (braquicefalia);
    • la plenitud de las mejillas junto con la falta de desarrollo (hipoplasia) mediofacial y la presencia de una raíz nasal ancha y aplanada suele darles un aspecto “querubinoide”.
    • Los ojos suelen estar hundidos con las fisuras palpebrales ascendentes, las cejas son gruesas. La inclinación palpebral es característica del síndrome de Down, es por esto que muchos niños reciben diagnósticos erróneos al nacer.
    • Disminución del maxilar inferior (micrognatia) inicial que suele dar lugar a un prognatismo con la edad.
    • Los pabellones auriculares (orejas) pueden tener una implantación baja o ser displásicos (no estar bien desarrollados), lo que podría ser causa problemas de audición.
  • La boca tiene una forma peculiar que incluye un labio superior en tienda de campaña y suele mantenerse abierta.

Es muy frecuente observar las manos cortas y gruesas y aunque menos, la presencia de escoliosis (desviación de la columna) no estructural.

 Retraso del desarrollo psicomotor y del crecimiento

Aparece en el 100% de los individuos afectados aunque su grado es muy variable.

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Algunas características se presentan en poco menos del 75% de las personas diagnosticadas con SSM:

  • Retraso mental de leve a moderado y rasgos del espectro autista.
  • Retraso en la adquisición del lenguaje expresivo mientras que el área de interacción social suele estar preservada.
  • Es característica en muchos individuos la presencia de una voz con una tonalidad hipernasal, ronca y grave.
  • El niño presenta un constante babeo, disfagia (dificultad para la deglución) y escasa movilidad de la lengua.
  • La deambulación es de base ancha (la base de sustentación al caminar)
  • Debido al tono muscular bajo, caminan con una base más grande, es decir, abriendo más las piernas y pies (como pato) de esta manera es más fácil mantener base y tener mejor equilibrio al caminar.
  • Tienen dificultad para integrar los cinco sentidos (los cuales, normalmente, trabajan en forma coordinada sin que nos enteremos de este hecho).
  • Retraso de control de esfínteres.
  • Es típico las conductas repetitivas y estereotipadas y en ocasiones con un carácter autoagresivo que incluyen: golpearse la cabeza, tienden a colocar las manos y otros objetos en la boca (se chupan y se muerden las manos y las muñecas), pueden llegar a arrancarse las uñas; rechinan los dientes (bruxismo) más allá de la primera infancia y se meten con demasiada frecuencia el dedo en la nariz.
  • Es probable que se metan algún objeto en cualquier orificio de su cuerpo.
  • Tienden a autoabrazarse de forma espasmódica y en ocasiones a hacerlo a los demás o a los animales domésticos con contundencia y excitación y a pasar páginas.
  • Conductas poco adaptativas y disfuncionales (fácil distracción, etc.)
  • Los problemas con el sueño provocan una actitud letárgica (poca actividad, somnolencia, movimientos torpes).
  • Tienen buena memoria a largo plazo
  • Es muy habitual la búsqueda de atención, sobre todo, por parte de los adultos que le rodean, la aparición de rabietas y la desobediencia, así como la tendencia a la hiperactividad, impulsividad y agresividad.

 Características sociales

Tienen personalidades atractivas y son simpáticos, cuentan con buen sentido del humor y son extrovertidos y amigables. Les gusta relacionarse con adultos ya que su comportamiento impredecible dificulta las relaciones con sus pares.

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Suelen desarrollar conversaciones sobre temas concretos que tienden a ser recurrentes.

Trastornos asociados

Además de lo expuesto, se han descrito una amplia variedad de anomalías congénitas y trastornos asociados de otros sistemas del organismo del niño afectado como:

  • Anomalías cerebrales
    • Braquicefalia, cráneo aplanado, ancho y alargado en una perspectiva lateral y corto en la base del cráneo en la zona occipital.
    • Electroencefalogramas anormales en cuadros sin convulsiones.
    • Convulsiones: se han descrito cuadros convulsivos relacionados frecuentemente con contracciones involuntarias y repentinas en un grupo de músculos que pueden conllevar a la pérdida de la conciencia, trastornos del comportamiento, pérdida repentina de la memoria, estados de confusión, felicidad o tristeza repentina y/o temblores.
  • Neuropatía periférica, es un daño del sistema nervioso, los nervios que llevan la información desde el sistema nervioso central hasta otras partes del cuerpo se encuentran afectados. Las alteraciones de éste sistema están relacionadas con la falta de sensibilidad al dolor y la incapacidad de control muscular.
    • En algunos casos puede ser la causa de problemas de deglución, afectación en la deambulación y dificultades en destrezas básicas.
  • Disfunción oromotora DOM: genera disfunciones comúnmente asociadas con dificultades para la succión, deglución (la alimentación se dificulta), respiración y para el cierre labial superior.
    • Provoca alteraciones maxilofaciales, en un 25% de los casos en edades avanzadas afecta la masticación, la articulación de los sonidos (fonoarticulación) y provoca ptialismo (secreción abundante de saliva).
  • Problemas otorrinolaringológicos ORL: en su mayoría causados por la disfunción oromotora. Las personas afectadas pueden presentar otitis media (inflamación del oído medio), e hipoacusia.
    • Pueden incluir deficiencias auditivas leves de 20 a 0 decibeles o medias entre 40 y 70 decibeles comprometiendo en mayor o menor medida la comprensión del lenguaje.
    • Pueden presentar anomalías laríngeas asociadas con la DOM, las más comunes son la dificultad para alimentarse (disfagia). la deglución atípica, babeo constante, escasa movilidad lingual y labial (con repercusiones en la articulación y la fonación) y fisura congénita del paladar (palatognato).
  • Problemas dermatológicos: dermatitis alérgicas o eczemas en la cara y cuello debido al constante babeo cuando son pequeños y en las manos, brazos, y rodillas en la etapa adolescente y adulta.

Suelen secarse y ser descamativos, las personas afectadas generalmente tienen manos secas y rugosas.

  • Problemas cardíacos, algunos de los afectados pueden necesitar marcapasos o presentar estenosis aórtica subvalvular (estrechamiento de la aorta a la salida del ventrículo izquierdo por debajo de la válvula aórtica),
  • Problemas nefrológicos, pueden sufrir afecciones del tracto renal y urinario, infecciones urinarias y estenosis (estrechamiento) en la arteria renal.
  • Problemas endócrinos, tienen bajos niveles en sangre de la hormona tiroxina, hipercolesterolemia (nivel de colesterol en sangre elevado) e hipertrigliceridemia (nivel de triglicéridos elevado) y bajos niveles de globulina que está ligado a la hormona tiroxina, provocando que el organismo no tenga suficiente energía y aumentando los niveles de grasa.
  • Problemas inmunológicos, presentan bajos niveles de inmunoglobulinas, las cuales juegan un papel importante en la respuesta inmunológica. Los pacientes con SSM tienen bajos niveles de la proteína IgG, la cual está relacionada con la agammaglobulinemia (problema que se caracteriza por provocar un déficit de inmunidad), por lo cual, suelen tener infecciones repetitivas como bronquitis, conjuntivitis, otitis, neumonía, sinusitis, infecciones de vías respiratorias altas, asma y enfermedades cutáneas.
  • Síntomas neurológicos: algunas de las personas afectadas muestran signos de hipotonía e hiporeflexia. La hipotonía es la disminución permanente del tono muscular, fundamentalmente de las cuatro extremidades, lo cual provoca una pasividad en la actividad muscular y una disminución de los reflejos musculares y dinámicos; pies planos o cavus, sensibilidad disminuida al dolor.
  • Problemas oftalmológicos como estrabismo, miopía y microcórnea.

Diagnóstico

El fenotipo conductual de los individuos con SSM puede resultar de gran utilidad. Al ser un síndrome con poca incidencia y por lo tanto considerado dentro de los síndromes, es difícil de diagnosticar.

Pocas personas e incluso pocos profesionales de la salud se encuentran familiarizados con SSM y sus características, por lo que es frecuente que esté subdiagnosticado, que se confunda con otros síndromes o con algunos trastornos relacionados con el desarrollo.

El diagnóstico se confirma por estudio genético: Fish & Cariotipo

El diagnóstico de SSM se sospecha a partir de la presentación de una serie de características que se relacionan con el síndrome y las cuales fueron citadas anteriormente.

La presentación de éstas características indica únicamente una sospecha y deben ser tomadas como focos rojos, pero es importante realizar más estudios. La sospecha de diagnóstico se confirma por medio de un cariotipo con una resolución igual o superior a 550 bandas; esta precisión es necesaria ya que al ser la microdeleción tan pequeña, un cariotipo de menor resolución no lo detecta y sería dado como normal.

Si esto ocurre y sigue la sospecha de tratarse de SSM debe realizarse un estudio de genética molecular FISH (Fluorescente in situ hibridation) específico para SSM y así se puede detectar el 95%-100% de las deleciones 17p11.2. En un 5-10% de los casos puede llegar a ser necesario leer toda la secuencia del ADN del gen RAI1.

La identificación y el diagnóstico adecuado del síndrome en edades tempranas, permite potenciar y promover acciones y apoyos terapéuticos adecuados, además de ofrecer posibilidades de intervención y mejorar el pronóstico. Evita la frustración de las familias y del afectado ofreciendo oportunidades médicas, sociales y emocionales así como también posibilita la intervención cognitiva y conductual en momentos de mayor plasticidad cerebral.

Estudios de imagen

Existen pocos estudios relacionados con la descripción de las funciones del cerebro en personas diagnosticadas con SSM, pero los estudios que se han realizado utilizan diferentes técnicas como Resonancia Magnética por Imagen (RMI), Tomografía por Emisión de Positrones (PET-CT), Tomografía Computarizada (TC), las cuales han proporcionado algunas evidencias de anomalías en el cerebro del SSM.

Estos estudios han detectado anomalías en el flujo sanguíneo por disminución en las regiones insulo-lenticulares. La región de la ínsula se relaciona funcionalmente con el ritmo cardiaco, control de la presión arterial, aspectos somáticos motores y la región posterior dorsal es la encargada también de hacernos consientes del dolor y de calibrarlo.

El hecho de que diferentes técnicas apunten a esta región puede explicar la insensibilidad al dolor que repercute en conductas como autogestiones, autoagresividad y poliembolocoilamanía (inserción de objetos extraños en orificios en los orificios corporales). También parecen estar relacionadas con los problemas de atención e hiperactividad y el control de las funciones sensoriales y motoras.

 Pruebas que deben hacerse simultáneamente

  • Exámenes médicos
  • Examen físico y neurológico.
  • Evaluación oftalmológica para descartar estrabismo, microcórnea, anomalías del iris y alteraciones de refracción.
  • Evaluación del área de lenguaje.
  • Evaluación otorrinolaringológica para descartar insuficiencia velopalatina, otitis media, hipoacusia.
  • Evaluación del desarrollo psicomotor.
  • Evaluación del sueño.
  • Análisis: hemograma, inmunoglobulinas, perfil lipídico y función tiroidea.
  • Ecografía renal para evaluar posibles anomalías nefrourológicas.
  • Ecocardiograma para evaluar posibles anomalías cardiacas.
  • Rayos X de columna para evaluar anomalías vertebrales y escoliosis.
  • Estudio cromosómico de los padres.

Pruebas psicológicas: Los pacientes con SSM pueden cumplir con los criterios de los siguientes trastornos:

  • Trastorno Negativista Desafiante.
  • Trastorno Obsesivo Compulsivo.
  • Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad.
  • Niveles bajos en el coeficiente intelectual.

Pruebas complementarias: Es recomendable ANUALMENTE

  • Evaluación multidisciplinaria de los aspectos físicos (oftalmológicos, ORL, ortopédicos, etc.), psíquicos y educativos.
  • Análisis de función tiroidea.
  • Perfil lipídico.

Es recomendable SI ESTÁ CLÍNICAMENTE INDICADO:

  • EEG y otras exploraciones de neuroimagen si el paciente ha convulsionado o tiene focalidad neurológica.
  • Estudio de conducción nerviosa si presenta síntomas de neuropatía periférica.
  • Estudio del estreñimiento.

Tratamiento

En este tipo de síndromes no podemos hablar de un tratamiento único, éste tratamiento debe realizarse por medio de un equipo multidisciplinario, por especialidad y pruebas anuales que se adaptarán a la edad y a las complicaciones asociadas en cada caso.

  • Programa de educación especial
  • Terapia de integración sensorial
  • Es probable que el médico considere necesario para mejorar las conductas de hiperactividad, atención, agresividad y los trastornos del sueño
  • Terapia conductual
  • Terapia de lenguaje
  • Apoyo psicológico
  • Apoyo psicosocial

Asociaciones de apoyo

 Smith Magenis México, Ave Santa Fe, Torre C, Piso 9, Col. Santa Fe, Ciudad de México. Tel. 55 1964 4843, www.smiththmagenismexico.org, jalvarez@smithmagenismexico.org.

 

Referencias

·      Nature Neurosciense journal, The dorsal posterior insula subserves a fundamental role in human pain, http://www.nature.com/neuro/journal/v18/n4/full/nn.3969.html#access

·      University of Oxford, News and events, “ouch zone in the brain identified” http://www.ox.ac.uk/news/2015-03-10-ouch-zone-brain-identified

·      Asociación Española de Pediatría, Unidad de Genética Clínica, Hospital de Cruces, Baracaldo, Vizcaya, Síndrome de Smith-Magenis, 2010: http://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/sindrome_de_smith-magenis.pdf

·      Nacer Sano, March of dimes, Defectos al nacimiento, anomalías cromosómicas:, 2002:  http://nacersano.marchofdimes.org/complicaciones/anomalias-cromosomicas.aspx

·      Atlas of Genetics and Cytogenetics in oncology and Haematology, Microodeleciones y Genética molecular, 2015: http://atlasgeneticsoncology.org/Educ/MicrodelecionesSpID30059SS.html

·      UptoDate, Microdeletion syndromes (chromosomes 12 to 22), 2016, http://www.uptodate.com/contents/microdeletion-syndromes-chromosomes-12-to-22?source=machineLearning&search=Smith+Magenis+Syndrome&selectedTitle=1~11&sectionRank=1&anchor=H86262802#H86262802

·      Asociación Smith-Magenis México, folleto informativo para médicos y para padres: www.smithmagenismexico.org

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